Molte osservazioni indicano che le piastrine dei pazienti emicranici
sono caratterizzate da una condizione di iperaggregabilità. Durante un attacco la 5HT piastrinica aumenta per poi diminuire; si è evidenziato il rilascio e l'aumentata escrezione di metaboliti. La 5HT rilasciata ha un effetto vasocostrittore, ma assieme ad alcuni neuropeptidi sensibilizza la parete dei vasi ematici inducendo una vasodilatazione.
Esistono almeno 7 recettori per la 5HT. Si trovano nelle meningi, in alcuni strati della corteccia, nelle strutture più profonde e nei nuclei tronco encefalici. Stimolati, i recettori 5HT1 interrompono un attacco emicranico; il blocco dei 5HT2 può prevenire il verificarsi degli attacchi. Dunque sia agonisti che antagonisti serotoninici possono essere usati in terapia.
È dagli inizi degli anni ‘60 che Federigo Sicuteri, farmacologo e clinico italiano, evidenzia variazioni nei livelli di serotonina sia prima che durante gli attacchi di cefalea. Quindi definisce la patogenesi serotoninica di questa patologia. Risultati successivi hanno corroborato questa impostazione consentendo l'evoluzione di numerosi serotonergici nella terapia della cefalea.
Nel 1974 Federigo Sicuteri propone la teoria serotoninica dell'emicrania, dopo averne rilevato il ruolo nelle cefalee ed aver dimostrato la potenza dei farmaci serotoninergici (Oliver Sacks). Nel proseguire le ricerche e l'osservazione dei dati clinici, è risultato evidente come il sistema, guidato dalla serotonina, fosse connesso ad altri sistemi quali il sistema ad acetilcolina e il sistema degli aminoacidi eccitatori.